Do szpitala trafia mężczyzna, który występował jako rycerz William i zemdlał podczas imprezy historycznej. Lekarze wykluczają wstrząśnienie mózgu. House podejrzewa, że przyczyną choroby jest czynnik środowiskowy.
House przegrywa z Wilsonem zakład o wynik walki bokserskiej. Nie chce jednak zapłacić 50 dolarów zakładu, gdyż jest pewny, że zawodnik przegrał z powodu ukrytej choroby. Wilson daje mu 24 godziny na udowodnienie tej tezy.
House odkrywa, że doświadczalny lek, który przyjmował, wywołuje złośliwe guzy. Postanawia usunąć je samemu. Jednak przecenił swoje siły. U Trzynastki zjawia się jej przyjaciółka Darrien, która właśnie wyszła z więzienia.
Do szpitala trafia awangardowa artystka, która straciła przytomność podczas performance'u. Proponuje House'owi układ. Prosi, by postawił diagnozę, nie wiedząc, które z jej dolegliwości są prawdziwe, a które nie są.
Serial skupia się na osobie dr House’a, niekonwencjonalnego, ale genialnego lekarza kierującego zespołem diagnostycznym szpitala klinicznego Princeton-Plainsboro.